간암 Liver cancer
간암에서 돌연변이가 많이 발견되는 유전자로는 TERT, TP53, CTNNB1, ARID1A 등이 있다. B형 간염과 관련된 간암 환자에서 AXIN1 돌연변이의 연관성이 밝혀져 있으며, 간염 바이러스 DNA가 침투하여 TERT, MLL4, CCNE1 등의 유전자에 삽입되면 이들 유전자의 발현을 높인다는 연구결과가 있다. 간암에서는 아직까지 효과적인 항암제나 표적 약물이 없는 상황이며 대사효소, 염색질 조절자(chromatin remodeler), mTOR 경로에 관련된 유전자에 대한 추가적인 표적 약물 연구가 활발하다. 최근 PD-L1 등 면역 치료약물이 간암에서 시도되고 있으며 일부 효과를 보고 있다. 이를 위해서는 특히 암 돌연변이의 총량(tumor mutation burden)을 NGS를 이용하여 검사하는 것이 유용할 수 있다.
담도암 Billiary cancer
간내담도암(Intrahepatic bile duct cancer)에서는 IDH1 및 NRAS, 간외담도암(extrahepatic bile duct cancer)에서는 TP53, KRAS, BRAF 등에서 돌연변이가 흔하게 관찰된다. 간내담도암에서 FGFR 돌연변이가 FGFR 저해제(pazopanib, dovitinib 등)의 반응성을 예측할 수 있는 것으로 제시되기도 하였다. 또한 간내 담도암의 상당수에서 FGFR2-PPHLN1 유전자 재조합이 관찰되고 있다. 담도암은 발견이 늦어지는 경우가 많으며 항암치료가 쉽지 않은 암 중 하나이며 따라서 분자생물학적 기전을 이용한 타겟 항암 치료약제 연구가 필요하다. 그러기 위해서 NGS를 이용한 돌연변이 확인과 타겟 유전자 확인이 필요하며 더 나아가 혈장유리 종양 DNA(circulating tumor DNA)를 NGS로 검사하여 조기발견과 치료에 활용하는 것이 필요하다.
췌장암 Pancreatic cancer
췌장암은 질환이 말기로 진행될 때까지 증상이 없고 치료가 쉽지 않은 매우 치명적인 질환이다. 췌장선암(Pancreatic ductal adenocarcinoma)에서는 KRAS, CDKN2A, TP53 및 SMAD4 등 주요 유전자의 돌연변이가 암 발생의 원인이 될 수 있으며 전체 환자에서 높은 빈도로 관찰된다. KRAS의 체세포 돌연변이는 종양의 90%에서 발생하고 대부분 12번째 코돈(codon)에서 주로 발생되는 것으로 알려져 있다. CDKN2A, TP53, SMAD4 유전자 역시 많은 수의 환자에서 불활성화 되는 것으로 확인된다. 종양의 크기가 커지게 되면 낮은 빈도를 보이는 소수의 유전자가 관찰되는데 KDM6A, BCORL1, RBM10, MLL3 (KMT2C), ARID1A 그리고 TGFBR2가 이에 해당하며 대부분 5% 미만으로 관찰된다. 발견된 유전자들을 그룹화하는 연구도 진행되고 있으나 아직까지 임상적인 의의를 부여하기는 어렵다고 알려져 있다.
다른 암종에서 치료 반응의 예측 바이오마커로 사용되는 ERBB2 amplification, BRAF mutation 그리고 BRCA1/2 mutation도 낮은 비율로 나타나게 되나 아직 적용에 있어서의 근거가 불명확하다. 췌장에서의 발암과정에 대한 이해도가 높아지면서 잠재적인 드라이버 유전자 이외에도 “불안정한” 유전자의 특징(“unstable” mutation signature)를 보이는 종양에서의 플래티넘(platinum) 계열의 화학요법의 반응과 같이 임상적 관련성을 보이는 유전자의 특징에 따라 하위타입을 구분하는 것도 중요해졌다.
유방암 Breast cancer
유방암은 암 조직에 에스트로겐 수용체(estrogen receptor, ER), 프로게스테론 수용체(progesterone receptor, PR) 및 인체 상피세포 성장인자 수용체(HER2/neu)의 발현 정도에 따라 유전적 아형(subtype)으로 분류된다. 에스트로겐 혹은 프로게스테론 수용체가 양성인 경우 예후가 좋고 호르몬 억제 치료 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 반면 HER2 과발현 암의 경우 조금 더 공격적이고 빠르게 성장하는 특징이 있지만 trastuzumab(Herceptin)이라는 표적 약물 치료가 가능하다.
최근에는 NGS 검사법을 포함한 다양한 유전학적 검사법이 소개되면서 유방암의 유전적 변이와 의미에 대한 결과들이 보고되고 있다. 면역조직화학법(immunohistochemistry)으로 HER2 음성 유방암으로 밝혀졌다 하더라도 HER2 유전자에 체세포 돌연변이(somatic mutation)가 있으면 유방암의 나쁜 예후와 연관이 있고 이들은 trastuzumab과 같은 표적 약물의 치료가 효과가 있을 것이라고 보고된 바 있다. TP53 유전자의 돌연변이는 에스트로겐 수용체 양성 환자에서 나쁜 예후와 관련이 있고, PIK3CA 유전자는 에스트로겐 수용체 음성 환자에서 좋지 않은 예후와 관련이 있다고 알려지기도 하였다[54]. 위의 예시에서 보듯이 NGS 검사를 통한 유전자 변이의 포괄적 이해를 통해 유방암 환자의 예후 예측이 가능하며 치료법의 접근에 있어서도 단순히 면역조직화학법을 넘어 많은 정보를 줄 수 있다. 유방암에 대한 돌연변이에 대해 대규모로 연구한 보고에 따르면 유방암에서는 PIK3CA와 TP53 돌연변이가 가장 많이(각각 35~40%) 발견되며 그 밖에 MUC16, AHNAK2, SYNE1, KMT2C, GATA3 등 돌연변이가 관찰될 수 있다. 또한 BRCA1/2, PALB2, ATM 등 유방암과 관련된 선천성 돌연변이 관련 유전자들이 많이 보고됨으로써 이러한 유전자들을 통합적으로 검사할 수 있는 NGS에 대한 요구도가 높아지고 있다.
출처: 식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 - 차세대염기서열분석 해설서