NGS(Next Generation Sequencing) 기반 유전자 검사의 이해 - 심화용 (16)

10. NGS 검사의 임상적 응용

 

| 1 | 다중유전자Multi-gene 패널

 

여러 임상 검사실에서는 대부분 검사실 환경이나 임상의 요구도에 따라 맞춤형(custom) 패널을 직접 디자인하여 사용하며, 이 정보는 미국 국립생물공학정보센터의 Genetic Testing Registry(GTR, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/)에서 확인할 수 있다. 다중유전자 패널 검사는 여러 유전자가 원인이 되는 다양한 질환에서 진단이 가능하여 비용효율이 높은 검사이다.

그림 57. Genetic Testing Registry에 등록된 임상 패널 정보 예시

 

1. 유전성 질환/생식세포 패널 Hereditary disorder/germ-line panel

 

가. 유전성 암 증후군 Hereditary cancer syndrome

전체 암의 약 5-10%는 유전성인 것으로 알려져 있다. 유전성 암 증후군(Hereditary cancer syndrome)은 주로 세포 주기를 조절하거나 DNA 손상을 복구하는 기전에 관련된 종양 억제 유전자(tumor suppressor gene) 및 종양 유전자(oncogene)의 생식세포(germ-line) 돌연변이가 원인이 된다. 돌연변이를 가지고 있는 사람에서는 암 발생 확률이 크게 증가하고 가족들에게 돌연변이가 유전될 수 있기 때문에 유전성 암 증후군의 원인 돌연변이를 확인하는 것은 환자의 진단 및 치료뿐 아니라 환자 가족의 암 위험도를 평가하고 암을 예방하는 데 중요하다.

이전에는 임상적으로 의심되는 유전자만을 직접염기서열검사법(direct sequencing)으로 분석하였으나 암 관련 유전자가 많이 밝혀지면서 NGS 검사로 여러 유전자를 한번에 검사하는 것이 필요하게 되었다. NGS 검사를 통해 한 환자에서 여러 유전자에 변이가 존재하는 경우도 발견되고 있고 중간/저 침투율(moderate/low penetrance) 유전자의 변이 등 기존에 알려지지 않았던 연관성 등 암 위험도에 관한 지식이 크게 확장되고 있으며, 많은 환자들이 더 많은 임상적 도움을 받을 수 있게 되었다.

표 26. 유전성 암 관련 유전자

 

나. 신경발달질환 Neurodevelopmental disorders

신경발달질환은 어려서부터 뇌전증(epilepsy), 자폐(autism), 발달 지연(developmental delay), 지능 장애(intellectual disability) 등을 보이는 희귀질환으로 유전적인 원인이 30~40% 이상이 된다. 질환과 관련된 변이는 일반 인구집단에서 아주 드물거나 표현형이 심각한 경우 인구집단에서 발견되지 않는다. 대뇌피질의 기형(malformations of cortical development), 유전성 대사 질환(metabolic disorder), 미토콘드리아 질환(mitochondrial disorder) 또한 원인이 될 수 있고, 다른 장기의 기형 및 기능 장애를 동반한 증후군(syndrome) 형태의 여러 유전질환이 뇌신경발달 장애를 일으킬 수 있다. 또한 유전자 돌연변이에 따라 약제 선택이 달라지는 경우가 있어 NGS 검사의 필요성이 점점 커지고 있다.

그림 58. 유전자 돌연변이에 따른 뇌전증 약제 선택

 

이처럼 원인 유전자가 무척 다양하기 때문에 NGS 검사를 통해서 이러한 환자들의 정확한 진단 및 예후 판단, 적절한 치료, 가족 상담 등이 가능하다. 특히 한번에 수백~수천 개의 유전자를 검사하면 임상의가 원인을 파악하기 위해 다른 여러 검사를 진행하는 데에 걸리는 시간과 비용을 일부 줄일 수 있다. 이와 더불어 분자 유전학적 유전 데이터(유전형)와 임상적 특징(표현형)을 연관 지어 검사 결과를 해석하는 것이 필수적이다. 또한 발달 장애 환자들의 부모들은 보통 정상인 경우가 많으며 환자가 태어나면서 부모에서 없던 새로운 돌연변이가 생기는(de novo) 경우가 특히 많으므로 환자와 함께 부모를 함께 NGS 검사를 하는 것(trio 검사)이 진단율을 올릴 수 있다.

일부 유전자에서는 다양한 발현성(penetrance)과 표현성(expressivity)을 가질 수 있으며 하나 이상의 유전자와 환경적 요소(기형유발물질 포함)에 의한 복합적 원인이 있을 수 있으므로 다른 여러가지 인자들을고려해야 한다.

 

다. 안질환 Eye disorders

시각 장애와 관련된 유전성 안질환은 임상적으로나 유전적으로 상당히 다양(heterogeneous)하며 녹내장(glaucoma), 황반 변성(macular degeneration), 선천백내장(congenital cataract), 망막 색소병증(retinitis pigmentosa), 망막모세포종(retinoblastoma), 각막 이상(corneal abnormalities) 등이 포함된다. 유전적 복잡성이 높은 대표적인 질환으로는 망막색소변성증(retinitis pigmentosa) 등을 포함한 망막이형성증(retinal dystrophy)이 있다. 망막이형성증과 관련하여 수십~수백 개의 원인 유전자가 밝혀져 있으며 원인 유전자에 따른 임상양상이 비슷한 경우도 있고 다양한 경우도 있어 NGS 검사를 통한 확진이 필요한 경우가 많다. 최근 RPE65 유전자 이상 망막이형성증에 대한 유전자 치료(gene-therapy)가 효과를 입증받아 미국 식약처(FDA) 승인을 받았다. 앞으로 더 많은 유전자에서 유전자 치료가 가능해 질것으로 예상되는 바 NGS 검사의 중요성이 커지고 있다.

 

라. 청각 소실 Hearing loss 및 난청

청각 소실 및 난청과 관련하여 100개 이상의 유전자가 현재 보고되어 있으며, 이 중 30% 정도는 다른 신체적 이상을 동반한 증후군(syndrome) 형태를 보이며 Alport, CHARGE, Norrie, Perrault, Usher, Pendred, Jervell, Lange-Nielsen, Waardenburg, Branchio-oto-renal, Stickler 및 Teacher Collins 증후군 등이 여기에 해당된다. 또한 나머지 70%는 다른 신체적 이상이 동반되지 않는 비증후군(non-syndromic) 형태이다. 원인 유전자가 다양하므로 다수의 유전자를 한번에 검사할 수 있는 NGS 검사가 진단에 도움이 되고 있다.

 

마. 심혈관질환 Cardiovascular disorders

유전성 심혈관 질환 관련 유전자는 100여 개 이상 보고되고 있으며, 심근병증(cardiomyopathies), 부정맥(primary arrhythmias), 대동맥 질환(thoracic aortic aneurysms and dissections, TAAD), 가족성 고지혈증(familial hypercholesterolemia), 선천성 심장기형(congenital heart defects) 등의 질환의 원인 유전자들이 있다. 각 질환군에서 돌연변이 발견 비율은 20%에서 75%까지 다양하며 유전검사에서 음성이라도 진단을 배제할 수는 없으며, 가족들에 대한 평가를 배제하지 않아야 한다. 같은 유전적 변이에 의해서도 개인마다 다양한 표현형을 가질 수 있고(variable expression) 여러 유전자들에서 표현형이 겹치는 경우(phenotype overlap)도 많아서 해석이 쉽지 않은 측면이 있다. 유전성 심장 질환에서 NGS 검사가 중요한 이유는 돌연변이가 검출된 환자의 가족 중에서도 같은 돌연변이를 가졌지만 증상이 발현되지 않은, 무증상 보인자(asymptomatic carrier)를 찾아냄으로써 예방적 치료와 생활습관 변화를 통해 질병의 발생을 늦추거나 방지할 수 있다는 점이다.

그림 59. 유전성 심근병증 환자에서 돌연변이를 가진 무증상 보인자에서 예방적 치료의 중요성

 

 

출처: 식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 - 차세대염기서열분석 해설서