NGS(Next Generation Sequencing) 기반 유전자 검사의 이해 - 심화용 (17)

바. 신경근육병증 Neuromuscular disorders

근육과 신경 및 신경근이음부(neuromuscular junction)와 관련된 유전자에 돌연변이가 생기면 유전성 신경근육병증(neuromuscular disorders)이 생길 수 있으며 많은 질환들이 임상적, 유전적, 조직학적 특징들을 공유하는 경우가 많다. 예를들어 많은 근육 질환은 근육 퇴행과 그에 따른 근긴장저하(hypotonia)를 나타내며, 혈청의 크레아티닌 키나제(creatine kinase)도 증가할 수 있다. 근육 이형성증(muscular dystrophy)에는 200가지 이상의 단일 유전 질환을 포함하며 듀시엔형 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy, DMD), 지대근이영양증(limb girdle muscular dystrophy, LGMD), 샤르코 마리 투스 병(Charcot-Marie-Tooth disease, CMT), 운동 실조(ataxia) 등이 포함된다. NGS 패널 검사는 이러한 다양한 원인 유전자를 한번에 검사가 가능하게 하여 질환의 확진 및 치료 계획, 예후 판정 등에 도움이 될수 있다.

 

사. 기형 증후군 Dysmorphic syndrome

육체적인 특징, 특히 얼굴 및 몸 전체(키, 목, 팔다리, 손발, 몸, 생식기 등)에서 동일 연령대 및 동일 인종에서 일반적으로 발견되지 않는 이상이 나타나는 것을 기형증후군이라고 한다. 이는 빈도가 드문 희귀질환이며 수천 개 이상의 증후군이 OMIM과 Orphanet에 기술되어 있다. 가계도, 과거력(임신 및 출산력, 주산기 과거력, 발달 및 지적 능력의 지연), 육체 및 행동 검사, 영상 및 생화학, 대사 관련 검사 등의 정보를 종합하여 진단을 하여야 하며 유전성 원인이 많기 때문에 염색체마이크로어레이(chromosomal microarray), NGS 패널 검사 혹은 전장 엑솜 검사(whole-exome sequencing, WES) 등을 이용하여 원인 유전 변이를 검출할 수 있다.

 

아. 근골격계 이상 Skeletal disorder

근골격계 이상을 초래할 수 있는 여러 원인 중 유전자 이상이 일부를 차지한다. 유전자 이상과 관련하여 저신장(short stature), 체형의 이상(abnormal patterning), 뼈의 크기나 구조의 변화, 뼈의 취약성 증가, 칼슘 및 인산염 대사의 이상, 뼈 이외의 조직에의 영향 등을 보일 수 있으며 관련 유전자가 다양하기 때문에 NGS 검사로 진단에 도움을 받을 수 있다.

 

 

2. 암 체세포 돌연변이 패널 Cancer somatic mutation panel

 

가. 혈액 종양

급성 백혈병(Acute leukemia), 림프종(lymphoma)을 비롯하여 많은 혈액 종양성 질환에서 진단 및 치료에 유의한 연관성이 있는 유전적 변이가 알려져 있으며 NGS 검사를 시행할 수 있는 혈액종양으로는 대표적으로 급성 골수성 백혈병을 들 수 있다. 이들 질환의 경우 대규모 연구를 통해서 높은 빈도로 나타나는 체세포(somatic) 돌연변이 중 특정 유전자 변이와 치료 반응의 연관성이 알려져 있으며, WHO classification과 NCCN 가이드라인에도 일부 반영되어 있어 진단과 치료에 중요한 비중을 차지한다.

혈액종양 검사를 위한 유전자 패널을 구성할 때는 임상적 의의가 확실한 유전자만을 포함할 것인지, 그 밖에 잠재적 영향을 가진 유전자들을 모두 포함할 것인지에 대한 고려가 필요하다. 임상 검사로서 제 한된 자원을 활용한다면 질환의 진단 및 치료 결정에 직접적으로 영향을 미치는 Tier 1 및 Tier 2에 해당하는 유전자만을 포함하는 것이 유용할 것이나, 향후 늘어나는 데이터베이스와 임상시험 등을 고려하면 선천성 변이 유전자와 아직 확실한 의미가 정립되지 않는 유전자를 일부 포함하는 것도 유용하다.

 

급성 골수성 백혈병 Acute myeloid leukemia, AML

급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia, AML)과 관련하여 여러 유전자에서 돌연변이가 보고되고 있다. 2016 WHO 분류에서는 NPM1, CEBPA, RUNX1 유전자의 돌연변이가 진단, 치료 및 예후와의 중요한 연관성이 확립되어 있는 바 독립적인 진단그룹으로 분류할 것을 권고하고 있다. 이외에도 FLT3 유전자의 일부 부위의 중복(internal tandem duplication, ITD) 돌연변이와 타이로신 인산화 도메인(tyrosine kinase domain)의 점돌연변이 또한 예후와 연관이 있을 뿐 아니라 타이로신 키나제(tyrosine kinase) 억제 치료에 도움을 받을 수 있기 때문에 중요하다. FLT3 ITD 돌연변이는 큰 영역의 중복이 일어나기 때문에 통상 사용되는 분석 알고리즘으로는 위음성 결과를 얻을 수 있기 때문에 주의해서 분석해야 한다.

그림 60. FLT3 유전자의 internal tandem duplication(ITD) 변이

 

최근 백혈병 환자에서 DDX41, RUNX1, ANKRD26, ETV6, GATA2 등 다양한 유전자의 선천성 변이의 영향이 밝혀지고 있으며 우리 나라에서 발표한 결과에서도 상당수의 환자들이 선천성 변이를 가지고 있다. 백혈병의 위험을 증가시키는 것으로 알려진 유전자는 무수히 많기 때문에 이를 검사하기 위해서는 NGS 검사가 필수적이다. 백혈병 위험도와 연관된 선천성 유전자 변이가 발견된 경우, 가족 검사를 통해 가족들의 백혈병 위험도 예측 및 모니터링을 시행할 수 있고 가족으로부터 조혈모세포 이식을 받는 경우 공여자 선정에 주의가 필요하다. 일부 유전자는 다른 암의 위험도 역시 증가시키는 것으로 알려져(예. PALB2 유전자와 유방암) 예방적 검사, 모니터링을 시행하는 데에 이용할 수 있다.

표 27. 급성 골수성 백혈병 연관 선천성 변이유전자

급성 골수성 백혈병에서는 유전자 재조합이 흔하게 발견되며 이러한 재조합은 인트론(intron) 부위에서 돌연변이의 절단 부위(breakpoint)가 주로 발생하기 때문에 DNA를 이용한 NGS 검사에서는 발견이 쉽지 않고 RNA를 이용한 NGS 검사가 추가로 필요한 경우가 많다.

 

 

출처: 식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 - 차세대염기서열분석 해설서